Исследование Калифорнийского университета в Риверсайде выявило биологические основы нарушения репродуктивной функции, вызванного мутацией гена. Эта мутация гена также вызывает синдром хрупкой Х, ведущую генетическую причину интеллектуальных нарушений и аутизма.
Исследователи обнаружили, что мутации гена рибонуклеопротеина 1 Fragile X messenger, или FMR1, способствуют преждевременной недостаточности яичников, или POF, из-за изменений в нейронах, которые регулируют репродукцию в мозге и яичниках. Мутация была связана с ранним бесплодием из-за 25-кратного увеличения риска POF, но причины были неясны.
POF - это наиболее тяжелая форма преждевременного старения яичников, которая поражает около 10% женщин и характеризуется ранним истощением фолликулов яичников и ранней менопаузой. Когда женщины откладывают репродукцию, шансы на бесплодие возрастают, в том числе из-за мутации FMR1.
“За последние два или три десятилетия средний возраст первородящих матерей в США и Европе неуклонно увеличивался”, - сказала Джурджика Косс, профессор биомедицинских наук в Школе медицины Калифорнийского университета, которая возглавляла исследовательскую группу.
“Более того, преждевременная менопауза вызывает не только раннее бесплодие, но и повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза. Поэтому важно понять причины этих нарушений репродуктивной функции и в конечном итоге найти методы лечения. Такие исследования также могут помочь лучше консультировать женщин из группы риска о том, когда заводить ребенка и как следить за состоянием их здоровья ”.
По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, 19% гетеросексуальных пар в США страдают бесплодием и нуждаются во вспомогательных репродуктивных технологиях, которые могут быть слишком дорогостоящими для многих пар.
Косс объяснила, что предыдущие исследования, касающиеся репродуктивных нарушений, опосредованных FMR1, анализировали их исключительно с эндокринной точки зрения, то есть они изучали изменения в уровнях гормонов и как функционируют эндокринные клетки в яичниках, которые их производят.
“Мы использовали другой подход”, - сказала Косс. “Поскольку ген FMR1 очень распространен в нейронах, мы предположили, что мутация FMR1 влияет на нейроны, которые регулируют репродукцию, что, в свою очередь, вызывает повышение уровня гормонов. Действительно, мы обнаружили более высокую стимуляцию нейронов в гипоталамусе, которые регулируют репродукцию, а также большее количество нейронов в яичниках, которые способствуют синтезу гормонов яичниками”.
Для проведения исследования Косс и ее команда использовали трансгенных мышей, у которых отсутствует ген FMR1, чтобы имитировать состояние у людей с мутацией в этом гене. Сначала они определили, что эта модель мыши имитирует то, что наблюдается у женщин с мутацией FMR1. Затем они сравнили нейроны, регулирующие репродукцию, в яичниках и мозге у этих мышей и их нормальных аналогов.
Они обнаружили, что изменения в функции этих нейронов привели к более быстрой секреции гормонов у молодых трансгенных самок мышей, которые позже рано перестали размножаться. Затем у этих мышей удалили яичники, чтобы определить влияние мутации FMR1 только на нейроны в мозге.
“Это позволило нам определить, что эти нейроны в мозге, называемые нейронами гонадотропин-рилизинг-гормона, демонстрируют изменения в связности, которые влияют на то, как они функционируют”, - сказала Косс. “Увеличение числа синапсов приводит к тому, что они работают быстрее и имеют больше импульсов секреции гормонов”.
Ее команда также определила, что нейроны, “иннервирующие” яичники — снабжающие яичники нервами — были более распространены у трансгенных мышей, чем у их нормальных аналогов.
“Мы думаем, что увеличение уровня гормонов в яичниках, которое мы наблюдаем, связано с увеличением иннервации яичников, а не с увеличением клеток, вырабатывающих гормоны”, - сказала Косс. “Эндокринная перспектива поддерживает последнее”.
Затем Косс и ее команда планируют исследовать, можно ли смягчить последствия мутации FMR1 путем частичного ингибирования нейронов в яичниках.
“Мы ожидаем, что это может нормализовать уровень гормонов в яичниках, возможно, обеспечивая нормальную репродуктивную продолжительность жизни”, - сказала Косс.
К исследованию Coss присоединились Педро А. Вилья, Нэнси М. Лайнез, Кэрри Р. Джонак, Сара К. Берлин и Ирина М. Этелл.
Исследование, опубликованное в журнале Frontiers in Endocrinology, было поддержано грантом Национального института детского здоровья и человеческого развития имени Юнис Кеннеди Шрайвер при Национальных институтах здравоохранения.
Исследовательская работа озаглавлена “Измененный нейрон GnRH и иннервация яичников характеризуют репродуктивную дисфункцию, связанную с мутацией гена рибонуклеопротеина Fragile X messenger (Fmr1)”.
